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原标题:科学家摸清早产儿肠病病因

浏览次数:141 时间:2019-10-01

美国科学家在12月12日出版的《科学—转化医学》杂志上发表的一篇报告中称,他们通过使用坏死性小肠结肠炎(NEC,一种潜在的致命疾病,会导致早产婴儿出现肠道坏死)小鼠模型,发现了这种疾病在分子层面的致病原因,且与脑损伤相关。依靠这一发现,研究人员将可以与研究脑部炎症的科学家共同努力,找出能够逆转小鼠脑损伤的潜在药物。

使用小鼠坏死性小肠结肠炎模型 - 导致早产儿肠道突然死亡的潜在致命疾病 - 约翰霍普金斯大学的研究人员表示,他们已经发现了这种病症及其相关脑损伤的分子原因。这一发现使该团队能够与研究脑部炎症的同事共同努力,并找出可逆转小鼠脑损伤的潜在药物。

宝马娱乐在线,David Hackam是约翰斯·霍普金斯大学的儿童外科主任及外科、儿科和分子生物学教授。他说:“此前对于导致NEC的原因还没有明确的认识,针对严重病例的唯一解决方法就是通过手术切除婴儿坏死的肠道。但幸存的NEC患者仍存在包括严重认知障碍在内的后遗症。这个问题直到最近才取得突破。”

有关该研究和研究结果的详细信息将出现在本周的科学转化医学中。

虽然新生儿NEC的确切原因尚不清楚,但科学家已经知道这种疾病会出现在喂食配方奶粉、遭受细菌感染等压力因素的早产儿身上。因此,研究小组开发了一种NEC小鼠模型,将新生小鼠与母鼠分开并喂食配方奶粉,每天两次将它们置于低氧室中作为压力源,持续4天。同时,为了确保这些小鼠携带与患儿相同的病菌,研究人员会向其喂食患有严重NEC婴儿的粪便。根据Hackam的说法,这些小鼠不仅会出现NEC,它们的大脑也会出现与人类相同的损伤,在老年时也会出现脑功能受损。目前,他们正在了解导致这些小鼠患上NEC相关脑损伤的原因。

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在这项研究中,他们首先研究了这些NEC小鼠大脑中的免疫细胞(即所谓的小胶质细胞)是否被激活,如果被激活意味着存在某种炎症。结果是小胶质细胞的确被激活了。其他的研究还显示出,一种叫做TLR4的蛋白质与肠道内的细菌相结合,也可以激活大脑中的小胶质细胞。于是研究人员通过基因工程改造了小鼠,让小胶质细胞不含TLR4,然后再让这些小鼠患上NEC。结果显示,这些小鼠没有发生与NEC相关的脑损伤,这表明TLR4是这种损伤的原因。

“直到最近,对于NEC的原因还没有明确的认识,在严重的情况下,唯一的方法就是手术切除婴儿的肠道,”Garrett教授兼首席医学博士David Hackam博士说。小儿外科,约翰霍普金斯大学医学院外科,儿科和细胞生物学教授。“然而,NEC幸存者持续存在问题,包括严重的认知障碍。”

接下来,该研究团队希望了解这种肠道疾病中的什么物质会导致脑损伤。他们之前的研究表明,肠道中也存在TLR4蛋白。Hackam表示,胚胎发育期间的肠道会出现很高水平的TLR4,但婴儿足月诞生后就会下降。相反,早产儿肠道中的TLR4会保持高水平状态。

虽然新生儿NEC的确切原因尚不清楚,但已知这种疾病发生在喂养配方奶粉并患有其他压力因素的早产儿中。因此,研究小组开发了一种NEC小鼠模型,将新生小鼠与母亲分开并喂食配方,每天两次将它们置于低氧室中,作为压力源进行为期4天,并通过喂养粪便来确保它们具有相似的肠道细菌。一个患有严重NEC的孩子。根据Hackam的说法,这些小鼠不仅会发育NEC,它们的大脑也会出现与人类相同的损伤,并且在老年时也会出现脑功能受损。此时,他们已准备好弄清楚这些小鼠中导致NEC相关脑损伤的原因。

NEC患儿肠道中的TLR4导致细胞释放出另外一种蛋白质HMGB1。该团队通过基因工程让小鼠体内缺乏HMGB1,然后让其患上NEC。这些小鼠大脑中小胶质细胞的含量比患有NEC且未进行基因工程改造的小鼠少,这意味着发炎肠道中的TLR4所产生的HMGB1,的确是NEC相关脑损伤的原因。

首先,他们研究了大脑中的免疫细胞是否在这些NEC小鼠中被激活,这意味着某种炎症。实际上,小胶质细胞被激活了。其他人已经证明,一种叫做TLR4的蛋白质能够激活大脑中的小胶质细胞,这种蛋白质与肠道中的细菌结合。因此,他们对小鼠进行基因工程改造,使其不含小胶质细胞中的TLR4,并给予这些小鼠NEC。研究人员发现这些小鼠没有发生NEC相关的脑损伤,这表明TLR4是造成这种损伤的原因。

Hackam说:“我们学校的一个最大优势在于拥有不同领域的优秀学者。我于2014年来到这里,Sujatha Kannan是我最初结识的同事之一。他那时正在研究兔子的脑损伤。他们最近的成果显示可以为兔脑进行一种防止脑瘫的抗癌治疗。”所以二人决定合作,看看这种方法是否适用于患有NEC的老鼠。

然后该团队试图了解这种导致脑损伤的肠道状况是什么。他们之前的研究表明,TLR4蛋白也存在于肠道中。根据Hackam的说法,TLR4以高水平存在于发育中的胎儿肠道中。分娩后足月婴儿的水平下降。然而,过早出生的婴儿在肠道中维持高水平的TLR4。NEC胆汁中的TLR4导致细胞释放另一种蛋白质HMGB1。该团队设计小鼠缺乏HMGB1,然后给他们NEC。这些小鼠在脑中显示出比具有NEC的非工程小鼠更少的小胶质细胞活化,这意味着,实际上,TLR4在发炎的肠中产生的HMGB1是NEC相关脑损伤的原因。

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